2019-07-01
نيويورك - (بزنيس واير) - ستقدم شركة فايزر (المدرجة في بورصة نيويورك تحت الرمز: PFE) بيانات سريرية أولية عن المرحلة الأولى ب من PF-06939926 ، وهو علاج جيني استقصائي لعلاج الحثل العضلي الدوشيني (DMD) في مشروع الوالدين السنوي الخامس والعشرين (الحثل العضلي) ( PPMD) Connect Conference in أورلاندو ، فلوريدا.هذه بيانات أولية مأخوذة من عدد صغير من المشاركين في دراسة جارية.
تتمثل نقطة النهاية الأولية للدراسة الجارية للمرحلة 1 ب في تقييم سلامة هذا العلاج الجيني الاستقصائي وقابليته للتحمل.تشمل النقاط النهائية الثانوية للدراسة السريرية قياس التعبير عن توزيع ديستروفين صغير داخل ألياف العضلات عن طريق التألق المناعي والتركيز بواسطة مقياس الطيف الكتلي اللوني السائل (LCMS).تهدف شركة Pfizer إلى تسجيل ما يقرب من 12 فتى مصابًا بضمور العضلات والعناية الذين تتراوح أعمارهم بين 5 إلى 12 عامًا. وحتى الآن ، تلقى 6 مشاركين في الدراسة تتراوح أعمارهم من 6 إلى 12 عامًا جرعة وريدية لمرة واحدة من PF-06939926 في أي من جينومات ناقلات 1E14 / كيلوغرام (vg / kg) أو 3E14 vg / kg ، كما تم تحديده كمياً باستخدام مقايسة عيار منتج دوائي من تفاعل البلمرة المتسلسل الكمي المعتمد على التكرار الطرفي (qPCR).
قال سينج تشينج: "العلاج الجيني لاضطرابات الجين المفرد في مرحلة تكوينية في تطوره ، والبيانات الأولية التي رأيناها في دراستنا لضمور دوشين العضلي قد توضح إمكانية تغيير هذه الطريقة في حياة المرضى". نائب أول للرئيس والمسؤول العلمي الأول لوحدة أبحاث الأمراض النادرة التابعة لشركة فايزر."نتطلع إلى البناء على هذه البيانات الأولية والمضي قدمًا في تطوير هذه الطريقة العلاجية."
نتائج السلامة الأولية
تظهر نتائج السلامة الأولية أن الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا التي يشتبه في ارتباطها بـ PF-06939926 هي الغثيان والقيء وانخفاض الشهية و / أو التعب و / أو الحمى ، والتي تم الإبلاغ عنها في غضون أيام قليلة من الجرعات بواسطة 4 من 6 مشاركين في الدراسة.تمت السيطرة على أعراض الغثيان والقيء باستخدام مضادات القيء الفموية لثلاثة من المشاركين ، ولكن أحدهم دخل المستشفى لمدة يومين لمضادات القيء الوريدية والسوائل البديلة.في جميع الحالات ، تختفي أعراض القيء والحمى في غضون 2 إلى 5 أيام وتختفي الأعراض الأخرى في غضون 1 إلى 3 أسابيع.
كما هو متوقع ، حدثت الاستجابات المناعية في جميع المشاركين وتفاوتت في الخصوصية والحجم كما تم قياسها عن طريق تحييد مستويات الأجسام المضادة واستجابات الخلايا التائية على بقعة ماصة مناعية مرتبطة بالإنزيم (ELISPOT).ومع ذلك ، طور أحد المشاركين الستة استجابة سريعة للأجسام المضادة مع تنشيط النظام التكميلي المرتبط بإصابة الكلى الحادة وانحلال الدم وانخفاض عدد الصفائح الدموية.تم قبول هذا المشارك على الفور في وحدة العناية المركزة للأطفال وتلقى غسيل الكلى المتقطع ، بالإضافة إلى جرعتين في الوريد من مثبط مكمل.وخرج من المستشفى بعد 11 يومًا ، وعادت وظائف الكلى إلى طبيعتها في غضون 15 يومًا.لم يكن لدى أي من المشاركين الآخرين الذين تناولوا الجرعات أحداث إكلينيكية متعلقة بالمناعة.بغض النظر ، وفقًا لتصميم الدراسة الأصلي ، لن يتم إعطاء أي مشاركين آخرين جرعات حتى تحصل مراقبة السلامة الإضافية المحددة ، والتي تم اعتمادها من قبل لجنة مراقبة البيانات الخارجية ، على جميع الموافقات المناسبة في مواقع البحث الإكلينيكي.
النتائج الأولية من نقاط النهاية الثانوية والاستكشافية
تظهر النتائج الأولية من الخزعات العضلية المفتوحة للعضلة ذات الرأسين التي تم أخذها بعد شهرين من الجرعات إشارات تألق مناعي صغيرة يمكن اكتشافها بمتوسط 38٪ ألياف إيجابية مأخوذة من المشاركين الذين تلقوا PF-06939926 عند 1E14 vg / kg ومتوسط 69٪ ألياف إيجابية مأخوذة من المشاركين الذين تلقوا PF-06939926 عند 3E14 vg / kg.
تختلف تركيزات الديستروفين في العضلات السليمة أو "الطبيعية" ، أو العضلات التي لا يوجد بها مرض معروف ، اختلافًا كبيرًا بين العينات والأفراد ، ولا يوجد حاليًا معيار صناعي لتحديد النطاق أو الحد "الطبيعي".تاريخيا ، تم قياس تركيز الديستروفين بواسطة Western Blot.ومع ذلك ، نظرًا للقيود المفروضة على هذه المنهجية ، استفادت شركة Pfizer من خبرتها الداخلية في القياس الكمي لبروتين قياس الطيف الكتلي ذو التقارب المناعي وطورت اختبارًا خاصًا لقياس تركيز الديستروفين مع نطاق ديناميكي واسع وتقلب منخفض.باستخدام مقايسة LCMS التي تمت مراجعتها من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) ، استندت التركيزات "الطبيعية" للديستروفين إلى خزعات عضلية هيكلية مجمعة من 20 عينة للأطفال ، مما أدى إلى متوسط تركيز أقل بقليل من 3000 fmol / mg من البروتين ، بينما اختلفت المستويات في العينات الفردية عن يعني ما يقرب من 50 إلى 150٪.في دراسة المرحلة 1 ب الجارية ، أظهرت تركيزات الديستروفين المصغر بعد شهرين من تناول الجرعات لجميع المشاركين الستة في دراسة DMD نطاقًا يتراوح بين 300-1800 fmol / mg من البروتين ، أو 10-60٪ من "الطبيعي".كان متوسط مستوى التعبير للديستروفين المصغر 23.6٪ للمشاركين الذين تلقوا PF-06939926 عند 1E14 vg / kg و 29.5٪ لأولئك الذين تلقوا 3E14 vg / kg.
على الرغم من أن التقييمات الوظيفية تعتبر استكشافية ، نظرًا للعدد القليل من المشاركين في الدراسة المخطط لها وخطر التحيز في دراسة مفتوحة التسمية ، فإن النتائج الأولية لتقييم NorthStar Ambulatory (NSAA) متاحة للمشاركين فقط مع عام واحد على الأقل للمتابعة ، تلقى كلاهما PF-06939926 عند 1E14 vg / kg.أظهر هؤلاء المشاركون ، الذين كانوا يبلغون من العمر 7 و 8 سنوات عند دخول الدراسة مع مجموع درجات NSAA الأساسية البالغة 24 و 25 ، على التوالي ، زيادات متوسطة قدرها 4.5 نقطة في الفترة الزمنية البالغة 12 شهرًا.في حين أن درجات التاريخ الطبيعي الأساسي NSAA متغيرة ، فإن الدرجات بشكل عام مستقرة أو تنخفض في مرضى DMD من نفس عمر هؤلاء المشاركين ، مع معدل التقدم المرتبط بالعمر الأساسي والوظيفة (UK NSAA / cTAP ؛ Muntoni et al ، PLoS ONE ، في الصحافة).
مع استمرار فايزر في جمع البيانات من هذه الدراسة المفتوحة المستمرة على الأولاد المصابين بضمور العضلات ، فهي أيضًا في مراحل التخطيط لدراسة المرحلة 3 العالمية العشوائية التي يتحكم فيها الدواء الوهمي.من المتوقع أن تبدأ هذه الدراسة في النصف الأول من عام 2020 بعمليات تصنيع على نطاق تجاري باستخدام مفاعلات حيوية متعددة سعة 2000 لتر.تهدف دراسة المرحلة 3 المتوقعة إلى الاستفادة من الدروس المستفادة من دراسة المرحلة 1 ب الجارية من أجل إبلاغ قرارات شركة فايزر فيما يتعلق بالجرعة المثلى والمقايسة وطريقة الإعطاء والأدوية المصاحبة واختيار المشاركين ومراقبة السلامة.
قالت ديبرا ميلر ، الرئيس التنفيذي ومؤسس CureDuchenne: "إن مجال العلاج الجيني الناشئ له تعاون في جوهره حيث يحتاج المرضى والعلماء والأطباء والمنظمون والدافعون جميعًا إلى الاجتماع معًا لتبادل خبراتهم"."بدون هذا التعاون ، لم نكن لنحقق تقدمًا في فهم مجتمعنا للعلم الذي نفخر بتقديمه اليوم."
مؤتمر PPMD Connect هو اجتماع يجمع العائلات ومقدمي الرعاية والأطباء والباحثين وشركاء الصناعة وأولئك الذين يعيشون مع DMD لمناقشة الدراسات والفرص الحديثة في أبحاث DMD ، بالإضافة إلى أولويات الرعاية الصحية التي تؤثر على مجتمع DMD.
حول PF-06939926
ينجم DMD عن غياب الديستروفين ، وهو بروتين يساعد في الحفاظ على خلايا العضلات سليمة.في حالة عدم وجود ديستروفين ، تتدهور خلايا العضلات.PF-06939926 عبارة عن نوع مصلي 9 (AAV9) قفيصة لفيروس غداني استقصائي مؤتلف يحمل نسخة مختصرة من جين ديستروفين البشري (ديستروفين صغير) تحت سيطرة مروج خاص بالعضلات البشرية.تم اختيار قفيصة AAV9 كآلية توصيل بسبب قدرتها على استهداف الأنسجة العضلية.بدأت شركة فايزر المرحلة 1 ب متعددة المراكز ، مفتوحة التسمية ، غير عشوائية ، دراسة جرعة تصاعدية للتسريب الوريدي الفردي لـ PF-06939926 في عام 2018. الهدف من الدراسة هو تقييم السلامة والتحمل لهذا العلاج الجيني الاستقصائي.تشمل الأهداف الأخرى للدراسة السريرية قياس تعبير الديستروفين وتوزيعه ، بالإضافة إلى تقييمات قوة العضلات وجودتها ووظيفتها.
حول الحثل العضلي الدوشيني
الحثل العضلي الدوشيني (DMD) هو مرض وراثي خطير يتميز بتنكس وضعف العضلات التدريجي.تظهر الأعراض عادة في مرحلة الطفولة المبكرة بين سن 3 و 5 سنوات. يصيب المرض الأولاد بشكل أساسي.يمكن أن يبدأ ضعف العضلات في وقت مبكر من سن 3 سنوات ، حيث يؤثر أولاً على عضلات الوركين ومنطقة الحوض والفخذين والكتفين ، وبعد ذلك العضلات الهيكلية (الإرادية) في الذراعين والساقين والجذع.في سن المراهقة المبكرة ، يفقد المرضى عادةً قدرتهم على المشي ويتأثر القلب وعضلات الجهاز التنفسي أيضًا ، مما يؤدي في النهاية إلى الوفاة المبكرة.DMD هو الشكل الأكثر شيوعًا من الحثل العضلي في جميع أنحاء العالم مع حدوث حالة واحدة من كل 3500 إلى 5000 ولادة حية من الذكور.
أرسل استفسارك إلينا مباشرة
