أشكال الجرعات شبه الصلبة

تم تصنيع المنتجات شبه الصلبة لسنوات عديدة لتوزيعها كمنتجات دوائية ومستحضرات تجميل ومكملات صحية.تتكون فئة الأدوية شبه الصلبة من الكريمات والمواد الهلامية والمراهم والتحاميل وغيرها من أشكال الجرعات الموضعية الخاصة.1 تشترك تركيبات الأدوية شبه الصلبة في العديد من السمات الشائعة التي تشمل الاتساق ، وتوحيد الجرعات ، والمواد الحافظة ، وطريقة الإعطاء وأساس صياغتها.

معظم طرق إعطاء منتجات شكل الجرعات شبه الصلبة (SSD) هي في الغالب موضعية أو عن طريق إدخال المنتج الدوائي في فتحة الجسم.بعض المزايا التي تقدمها منتجات شكل SSD هي القدرة على تطبيق المنتج الدوائي مباشرة على المنطقة المصابة وإعطاء شكل الجرعات هذا بسهولة للمرضى في أي عمر.ومع ذلك ، فإن أشكال SSD تمثل أيضًا تحديًا يتمثل في توصيل المكون النشط للدواء عبر جلد المريض أو أي غشاء مادي آخر للوصول إلى النظام المستهدف.

يتم تشكيل منتجات نموذج SSD من خلال تركيبات معقدة تحتوي على عناصر هيكلية معقدة.غالبًا ما تتكون من مرحلتين - الزيت والماء - أحدهما عبارة عن مرحلة مستمرة (خارجية) ، والأخرى مرحلة متفرقة (داخلية).غالبًا ما يتم إذابة العنصر النشط في مرحلة واحدة.في حالة عدم ذوبان الدواء بالكامل في مرحلة واحدة ، يتم تشتيته في كلتا المرحلتين ، وبالتالي إنشاء نظام ثلاثي المراحل.

تعتمد العديد من الخصائص الفيزيائية للشكل الدوائي على عوامل مختلفة مثل:

• حجم الجسيمات المشتتة ؛
• التوتر البيني بين المراحل.
• معامل تقسيم المكون النشط بين المراحل ؛و
• ريولوجيا المنتج أو خصائص تدفق هذه المواد.

تحدد هذه العوامل مجتمعة خصائص إطلاق الدواء ، بالإضافة إلى الخصائص الأخرى ، مثل اللزوجة.يحقق المنتج شبه الصلب توحيد مكوناته النشطة أثناء عملية الخلط.بسبب تناسق ولزوجة هذه المنتجات ، بمجرد توزيع المكون الصيدلاني النشط (API) في دفعة التصنيع ، يكون API أقل عرضة للفصل من تركيبات الجرعات الصلبة.

تنقسم المنتجات الدوائية التي يتم تناولها موضعيًا عن طريق الجلد إلى فئتين عامتين ، فئة للعمل الموضعي مثل الكريمات والمواد الهلامية والمراهم والفئة الثانية هي التحاميل.

الكريمات عبارة عن منتجات مستحلب شبه صلبة لزجة ذات مظهر معتم.2يعتمد الاتساق والطابع الريولوجي للتركيبة على ما إذا كان الكريم عبارة عن ماء في الزيت (W / O) أو زيت في الماء (O / W).كريمات O / W المصممة بشكل صحيح هي نظام أنيق لتوصيل الأدوية ، مما يرضي المظهر والشعور بعد التطبيق.كل نوع من الكريمات مفيد لمعظم الأغراض الموضعية ويعتبر مناسبًا بشكل خاص للتطبيق لفتح الجروح.

المواد الهلامية عبارة عن أنظمة شبه صلبة يتم فيها حبس الطور السائل داخل مصفوفة بوليمرية.يمكن أن تحتوي هذه المصفوفة على درجة عالية من الترابط الفيزيائي أو الكيميائي.المواد الهلامية عبارة عن معلقات غروانية مائية في شكل رطب من API (s) غير القابل للذوبان.العديد من منتجات الهلام عكرة ، حيث يوجد البوليمر في تراكمات غروانية تشتت الضوء.تستخدم المواد الهلامية للأدوية والتشحيم وغيرها من التطبيقات المتنوعة.

المراهم عبارة عن مستحضرات شبه صلبة مخصصة للتطبيق الخارجي على الجلد أو الأغشية المخاطية.يمكن تصنيف المراهم إلى أربعة أنواع اعتمادًا على حامل الدواء أو القاعدة المستخدمة في تركيبته:3

1. القواعد الهيدروكربونية أو الزيتية.المكونات الرئيسية هي الفازلين أو الفازلين الأبيض أو المرهم الأصفر أو الأبيض أو الزيت المعدني.هذه القواعد مطرية ، وانسداد ، وتدوم على السطح المطبق لفترة طويلة.تعزز الطبيعة الكارهة للماء احتباس الماء داخل السطح المطبق.
2. قاعدة ماصة أو لا مائية.يمكن تقسيم هذه الفئة من القواعد إلى مجموعتين: الأولى تتكون من قواعد تسمح بدمج المحاليل المائية (كميات صغيرة) مع تكوين مستحلب ماء في الزيت (مثل البترول واللانولين) وتتكون المجموعة الثانية من مستحلبات الماء في الزيت التي تسمح بدمج المكونات الصيدلانية النشطة القابلة للذوبان في الزيت.قواعد الامتصاص مفيدة أيضًا كمطريات.
3. مستحلب أو قاعدة الامتزاج بالماء.قد تكون قواعد المستحلب عبارة عن ماء / زيت (W / O) أو زيت / ماء (O / W).تعتبر مستحلبات W / O مرطبة ، وانسدالية ، وقد تشعر بأنها دهنية ، ويصعب غسلها.مستحلبات O / W غير مسدودة ، ولا تشعر بأنها دهنية ، وتنظف جيدًا بالماء.
4. قاعدة قابلة للذوبان في الماء.تعتمد الغالبية على البولي إيثيلين جلايكول.غير مسدود ، غير دهني ، وقابل للغسل بالماء.سيكون الجل نوعًا من القواعد القابلة للذوبان في الماء.

التحاميل عبارة عن نظام لتوصيل الأدوية للجسم الصلب بأوزان وأشكال مختلفة ، وهي مُكيَّفة لإدخالها في فتحات جسم الإنسان.4عادةً ما يذوب الغشاء الخارجي للتحاميل أو يلين أو يذوب في درجة حرارة الجسم مما يسمح بعد ذلك بامتصاص المادة الفعالة بواسطة الأنسجة المحيطة.قواعد التحاميل المستخدمة عادة هي زبدة الكاكاو ، والجيلاتين الجلسرين ، والزيوت النباتية المهدرجة ، ومخاليط من البولي إيثيلين جلايكول من الأوزان الجزيئية المختلفة ، وإسترات الأحماض الدهنية من البولي إيثيلين جلايكول.قاعدة التحميلة المستخدمة لها تأثير ملحوظ على إطلاق المادة الفعالة الموجودة فيها.

العمليات الشائعة في تصنيع SSD
نقل المواد.يجب أن يكون API قابل للذوبان إما في المرحلة المائية أو في مرحلة الزيت.من المهم أن يتم قياس قابليتها للذوبان لتحديد كميات المذيبات.يؤدي إذابة المكون النشط في جزء من المذيب قبل إضافته إلى خزان الصيغة الأكبر إلى تحسين تشتت المنتج وتوحيده.
ضوابط العملية.الخلط - من الشائع أن تكون عدة خطوات خلط مطلوبة كجزء من عملية تصنيع منتج شبه صلب.الهدف من خطوة الخلط النهائية هو تحقيق تجانس المنتج.

يتم إثبات التجانس من خلال أخذ عينات من مواقع مختلفة لوعاء الخلط وتقديمها للاختبار مثل الأس الهيدروجيني واللزوجة والمظهر والمقايسة.هناك العديد من معاملات الخلط التي لديها القدرة على التأثير على توحيد المنتج النهائي والتي يتم تقييمها عادة أثناء التطوير.اعتمادًا على مدى تعقيد المنتج و / أو المعدات المستخدمة ، قد يكون من المفيد تضمين الشركة المصنعة للخزان والخلاط في مرحلة تصميم عمليات وحدة الخلط.

يجب أن تشمل اعتبارات عملية الخلط: نوع الخلاط ؛طرق الخلط (القص المنخفض أو القص العالي) ؛ومرات الاختلاط.

التحكم في درجة الحرارة.يجب تحديد حدود درجة الحرارة في كل مرحلة من مراحل العملية.يتم تحديد حدود درجة الحرارة هذه بناءً على المعلومات الخاصة بالمواد ودرجة الحرارة المطلوبة في كل عملية ويجب تقييمها كجزء من تطوير المنتج قبل مرحلة التأهيل.قد تؤدي درجة الحرارة الزائدة إلى تدهور فيزيائي أو كيميائي للمنتج.قد لا تعزز درجة الحرارة المنخفضة الاستحلاب المناسب لإحدى المراحل.يمكن أن تؤثر أي من درجات الحرارة القصوى على التوحيد والمظهر واللزوجة في شكل جرعة شبه صلبة.يجب أن يأخذ التحكم في درجة الحرارة أيضًا في الاعتبار أي تأثير محتمل على الجودة الميكروبية للمنتج.

التجانس.تهدف هذه الخطوة إلى صنع خليط متجانس ، سواء بالتوزيع المرئي والسليم للمكون النشط المعلق أو المذاب في المرحلة الداخلية بالإضافة إلى حجم القطرة للمستحلبات.هناك عدة أنواع من المجانسات التي يمكن استخدامها لتحقيق هذا الهدف.هذه عبارة عن خلاط قرص مفتوح يستخدم سرعات طرف عالية جدًا عند الشفرات وخلاطًا عالي القص (طاحونة غروانية) يتكون من قرص ثابت يحتوي على قرص دوار.يتم تقليل حجم جزيئات الجسيمات الخشنة بسبب القص حيث تمر الجسيمات عبر الأقراص.توفر السرعة العالية جدًا أو وقت الخلط الكثير من القص للمنتج مما يؤثر على خصائصه الفيزيائية والتحليلية بينما القيم المنخفضة جدًا لن تحقق حجم الجسيمات للحصول على منتج موحد.

الفراغ أو التفريغ.يمكن تنفيذ هذه الخطوة كإحدى الخطوات النهائية في العملية للتخلص من أي هواء محاصر في المنتج.يمكن أن يؤثر هذا الهواء المحبوس على الثقل النوعي للمنتج ، ووزن الملء وتطبيق الجرعات أو استقرار المنتج.عادة ما يتم خلط المنتج السائب بسرعة منخفضة تحت فترة الفراغ.معلمات العملية التي سيتم تحديدها والتحكم فيها في هذه الخطوة هي الحد الأدنى لمستوى الفراغ والوقت المحدد للفراغ المطبق.

حشوة.يمكن نقل المنتج السائب شبه الصلب إلى الحشو عن طريق الجاذبية أو ضخه.في حالة المضخة ، يمكن أن يكون للمواد فرصة أكبر لبعض تأثير القص الذي قد يؤثر على اللزوجة وإطلاق الدواء ، لذلك من المهم الاختيار الدقيق لتكوين معدات التعبئة.يجب أن يأخذ نقل المادة أيضًا في الاعتبار أي إجراء لتجنب إدخال الهواء في المنتج.معلمات العملية التي سيتم تحديدها في هذه العملية هي عادةً تعبئة الأوزان وسرعة الملء ومعلمات إغلاق الأنبوب.

المرحلة 3 استمرار عملية التحقق
توقعات المرحلة 3 من إرشادات التحقق من صحة العملية لعام 2011 الصادرة عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية5 هي أن تتحقق الشركة المصنعة من الحفاظ على العملية في حالة تحكم وتظل في حالة التحقق من صحتها.

أثناء عملية المرحلة 3 ، يجب على الشركة المصنعة تطوير نظام جودة يراقب الاختلافات المعروفة في المواد الخام ، وواجهات برمجة التطبيقات ، و CQAs ، و CPPs.يمكن أن تواجه أي عملية مصدرًا واحدًا أو أكثر من مصادر التباين التي لم يتم مواجهتها مسبقًا أو التي لم تواجهها العملية من قبل.يجب تصميم نظام الجودة لاكتشاف حالات الخروج غير المخطط لها من العملية كما هو مُصمم.

قد تتضمن مراجعة البيانات هذه تحليلًا لاتجاهات العملية ، ومراجعة المواد الخام الواردة والمكونات الأخرى المستخدمة في جميع مراحل العملية.بالإضافة إلى ذلك ، يجب إجراء مراجعة لأداء المنتج النهائي على حد سواء ونتائج الدُفعات البينية.6

يجب إجراء تقييمات بيانات ما بعد التسويق (PMDA) لتقييم أن المنتج لا يزال في حالة تحكم.يجب أن تتضمن PMDA مراجعة مصادر البيانات مثل: شكاوى المنتج؛تقارير خارج المواصفات ؛انحرافات العمليةسجلات الدُفعات (بما في ذلك البيانات قيد المعالجة) ؛سجلات المواد الخام الواردة ؛تقرير الأحداث السلبيةإدارة الانحراف؛وتغيير السيطرة.

الجوانب الأخرى التي يجب على الشركة المصنعة تضمينها في مراجعات المرحلة 3 هي سجلات الصيانة للمرافق والمرافق ، وبرامج المعايرة ، وبرامج إدارة الأجهزة المتعلقة بمعدات العملية والمرافق المقابلة لها.

يعد تنفيذ برنامج التحقق المستمر من العملية من المرحلة 3 أمرًا حيويًا لضمان بقاء منتجك ضمن العملية المعتمدة ومعايير الجودة.بالإضافة إلى ذلك ، تتوقع إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) أن تكون برامج التحقق من صحة المرحلة الثالثة جزءًا من نظام الجودة الشامل داخل شركتك.كنتيجة لهذه المراجعات ، يمكن للمصنع أن يضمن بقاء المنتج والعملية تحت حالة السيطرة.في حالة ما إذا كان الاتجاه يشير إلى خلاف ذلك ، فقد تكون هناك حاجة إلى مزيد من الإجراءات ، والتي قد تتضمن نوعًا من حركة السوق.

مراجع
1. جمعية الأدوية الوريدية ، التقرير الفني رقم 60-2 التحقق من العملية: نهج دورة الحياة ، الملحق 1: الجرعات الصلبة الفموية / أشكال الجرعات شبه الصلبة ، 2017.
2. تانيش ، إس ، وآخرون ، كريم البشرة كنظام توصيل الأدوية الموضعية: مراجعة ،
مجلة العلوم الصيدلانية والبيولوجية ، المجلد 4 ، العدد 5 ، الصفحات 149-154 ، سبتمبر 2016.
3. مختبر الصيدلانيات والمراهم: تحضير وتقييم إطلاق الدواء ، كلية الصيدلانيات التابعة لجامعة نورث كارولينا.https://pharmlabs.unc.edu/labs/ointments/bases.htm ؛تم الوصول إلى الويب في 16 مايو 2018.
4. Hassler، WH، and Sperandio، GJ، The Formulation of a Water-Soluble Suppository Base، Journal of American Pharmaceutical Association، Volume 14، Issue 1، Pages 26–27، January 1953.
5. إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، إرشادات للصناعة: التحقق من صحة العملية: المبادئ والممارسات العامة.2011 ، https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070336.pdf
6. قانون الولايات المتحدة للوائح الفيدرالية ، العنوان 21 ، الجزء 211.180: ممارسات التصنيع الجيدة الحالية للأدوية الجاهزة ، الجزء الفرعي ي - السجلات والتقارير - المتطلبات العامة.