أهمية التحكم في الرطوبة في الإنتاج المتوافق مع ممارسات التصنيع الجيدة

يتطلب الامتثال لـ GMP في تصنيع المستحضرات الصيدلانية أن تعمل أي عملية أو شخص أو بيئة أو معدات ذات تأثير مباشر على جودة وسلامة المنتج الذي يتم إنتاجه ضمن حدود محددة.

يجب أن تكون هذه الحدود المحددة تحت السيطرة المباشرة لفريق التصنيع ، مع توفر التدابير المضادة في حالة حدوث مشكلة.بالإضافة إلى ذلك ، يجب أيضًا تقييم أي جزء آخر من عمليات الإنتاج أو التخزين التي لها تأثير غير مباشر لمعرفة تأثير المخاطر المحتمل.

قد لا تبدو الرطوبة سببًا واضحًا للمشاكل ، أو شيئًا قد يؤدي إلى عدم امتثال الإنتاج ، ولكن هذا يمكن أن يحدث ويحدث بالفعل.فقط لأن المرء لا يرى مشكلة لا يعني أنه لا توجد مشكلة.تتأثر العديد من الظواهر بمستوى الرطوبة النسبية ، ويمكن أن تتسبب في أن تكون عمليات الإنتاج أقل كفاءة وأقل قابلية للتنبؤ وأكثر عرضة لإنتاج منتجات لا تلبي المواصفات.

بعض المشكلات الشائعة التي يمكن أن تنشأ عن ضعف التحكم في الرطوبة هي:

يوضح الشكل 1 التأثير على تخزين مجموعة متنوعة من المواد مع تغير الرطوبة النسبية.لا يقتصر التخزين بهذا المعنى على التخزين فحسب ، بل ينطبق أيضًا على أي مادة أو شيء أو معدات تظل ثابتة في مكان ثابت لفترات طويلة.لذلك ، فكر في هذا أيضًا في سياق المعدات والتجهيزات داخل مصنع تصنيع الأدوية.

الشكل 1: تأثير نسبة الرطوبة النسبية على المواد في المواقع الثابتة.

من المهم ملاحظة العلاقة بين الرطوبة النسبية (RH٪) ودرجة حرارة الهواء ، حيث أن التغيرات في درجة الحرارة ستؤثر أيضًا على RH٪.على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي الانخفاض الكبير بدرجة كافية في درجة حرارة الهواء إلى تكثف بخار الماء.بدلاً من ذلك ، سوف تتسبب الأسطح الباردة في تكوين تكاثف إذا انخفضت درجة حرارة السطح إلى ما دون نقطة الندى للهواء المحيط بها.

الرطوبة في مناطق التصنيع
في صناعة المستحضرات الصيدلانية ، الجودة والاتساق أمران أساسيان.ضع في اعتبارك الشروط النموذجية التالية الموجودة في المجالات المتعلقة بإنتاج الجرعات الصلبة:

الشكل 2: الظروف النموذجية في إنتاج الجرعات الصلبة.

من الشكل 2 ، إذا تم الحفاظ على مستويات RH٪ الموجودة فيه بشكل صحيح للعملية المحددة والمناطق المحيطة ، فمن غير المحتمل أن تحدث مشكلات متعلقة بالرطوبة ، سواء بالنسبة للمواد المنتجة أو معدات الإنتاج نفسها.

بالطبع ، تعتمد قيم RH٪ الفعلية المطلوبة لأي عملية على العديد من العوامل ، بما في ذلك:

• المواد المستخدمة وامتصاصها متساوي الحرارة واسترطابيتها وحساسيتها للماء.
• مساحة التصنيع نفسها: الحجم ، عزل المبنى ، التحكم في تدفق الهواء ، عدد الفتحات ، الموقع الجغرافي ، المناخ ، إلخ.
• إجراءات التشغيل الموحدة وسلوك المشغل: دورات التنظيف ، وإجراءات نقل المواد ، إلخ.
• قيم GMP المحددة التي قد تتأثر بعوامل أخرى.

في كثير من الأحيان ، يمكن أن تنشأ المشكلات عندما يكون هناك بعض التغيير الذي تم إجراؤه على ظروف التصنيع ، مثل صياغة منتج جديد ، أو استخدام مواد مالئة مختلفة ، أو إضافة موظفين في أرضية المصنع.سيؤدي إدخال بضعة أطنان إضافية من المواد أو إضافة موظفين إضافيين في الفضاء إلى تغيير الحمل على نظام مناولة الهواء ويؤدي إلى مشاكل في الرطوبة.

لذلك ، في جميع مجالات الإنتاج ، يجب دائمًا مراعاة مستويات الرطوبة بعناية ، ليس فقط لتناسب المواد التي يتم إنتاجها ، ولكن أيضًا لمراعاة أي تأثيرات أخرى ناشئة عن مستويات RH٪ غير المتوقعة التي يمكن أن تحدث وتعطل الإنتاج بشكل محتمل.

إذن ، الأسئلة التي يجب على مصنعي الأدوية طرحها على أنفسهم هي:

• هل تتجاوز مستويات الرطوبة النسبية داخل منشأتي القيم المحددة لـ GMP في أي وقت؟
• إذا فعلوا ذلك ، إلى متى؟ما هو وقت الاسترداد للعودة إلى القيمة المحددة؟
• ما هو تأثير هذه الرحلة من القيمة المحددة ، وهل أحتاج إلى الرد على ذلك؟
• هل وقت الاسترداد ثابت أم متغير؟على سبيل المثال ، مع التحكم الفعال في الرطوبة ، سيكون الانتعاش أسرع في أشهر الشتاء الجافة أو لفترة أطول خلال فترات الرطوبة والرطوبة.

مع وضع جميع النقاط السابقة في الاعتبار ، خذ دقيقة للتفكير فيما إذا كنت تواجه مشكلات متعلقة بالإنتاج أو الجودة في مناطق الإنتاج.قد تنشأ المشكلات بناءً على عدد من العوامل:

• تدفق API والسواغات ليس كما هو متوقع ؛يمكن أن يكون سريعًا جدًا أو بطيئًا جدًا اعتمادًا على كيفية تأثير الرطوبة على المواد.
• زاوية الراحة في عينات المسحوق أو الحبيبات (الشكل 3) ليست كما هو متوقع.إذا كانت كمية صغيرة من الماء المتاح قادرة على سد الفجوات بين الجسيمات ، فإن التجاذب الكهروستاتيكي للماء للأسطح سيغير زاوية الراحة ، وهي علامة أخرى على أن خصائص التدفق قد تغيرت.
• هل تواجه أي اختلافات عند وزن دفعات من المواد الخام أو المنتج النهائي قد تكون ناجمة عن التقلبات في محتوى الماء؟يمكن تحديد ذلك من خلال الرجوع إلى متساوي درجة حرارة الامتصاص للمواد التي يتم وزنها.
• هل توجد علامات انسداد أو تكتل أو عوائق أخرى في الصوامع والصناديق وأنابيب ومعدات المعالجة؟هل يستغرق النقل الهوائي وقتًا أطول من المتوقع؟هل توجد ضوضاء واهتزازات إضافية يمكن أن تعزى إلى العوائق؟من المهم أيضًا أن تتذكر أن ضغط الهواء المتزايد لأنظمة النقل الهوائية سيؤثر على نقطة تكثف الهواء داخل النظام ، ويمكن أن يحدث التكثيف في درجات حرارة أعلى من المتوقع.
• عند استخدام حاويات قابلة للنفاذ للرطوبة للتعبئة ، مثل الأكياس البلاستيكية وأكياس البولي إيثيلين شبه الصلبة منخفضة الكثافة (LDPE) للحقن كبيرة الحجم (LVPs) وأمبولات LDPE والزجاجات والقوارير ، يجب مراعاة استقرار المحتويات في ظروف الرطوبة العالية.
• قد يكون للرطوبة تأثير غير مرغوب فيه على الاستقرار الكيميائي (على سبيل المثال ، قد تخضع بعض المضادات الحيوية للتحلل المائي) والاستقرار الفيزيائي (على سبيل المثال ، قد يتغير معدل الذوبان).قد تكون الأدوية التي تحتوي على مجموعات وظيفية مثل الإسترات ، الأميدات ، اللاكتونات ، أو اللاكتام عرضة للتحلل المائي ، وهو نمط شائع من أشكال التحلل الدوائي.تتحلل العديد من البوليمرات المعرضة للتحلل المائي ، على سبيل المثال ، بوليستر PLA و PLG عن طريق التحلل المائي العشوائي الذي يحدث بشكل متجانس في جميع أنحاء الجزء الأكبر من جهاز البوليمر.
• ضع في اعتبارك تأثير الرطوبة في المواد السائبة والمنتج النهائي.

الشكل 3: زاوية استقرار المسحوق أو الحبيبات هي أقصى زاوية هبوط أو غمس بالنسبة للمستوى الأفقي الذي يمكن أن تتراكم عليه المادة دون انحدار.غالبًا ما يتم أخذ قياس في مرحلة ما قبل الإنتاج كفحص جودة لضمان تدفق المواد كما ينبغي.

حتى عند أخذ كل هذه العوامل في الاعتبار ، قد تكون هناك حاجة إلى مزيد من الإجراءات الراديكالية.قد يكون من المناسب العودة إلى البداية وتسأل ، "كيف تم تحديد مستوى RH٪ لعمليات الإنتاج والتخزين في مرحلة البحث والتطوير؟"

في بعض الحالات ، يتم تبني الشروط البيئية لإنتاج منتج جديد من منتج مماثل موجود بالفعل قيد الإنتاج بناءً على الافتراضات التالية:

• تعمل هذه الشروط وتم إثباتها ، ولا يبدو أن هناك أي اختلافات كبيرة بين المنتجين.
• خاصة في الحالات التي يتم فيها إعادة توجيه منطقة التصنيع الحالية لمنتج جديد ، يمكن لنظام HVAC المتاح إنتاج هذه الظروف.

التخزين والتخزين
من المهم مراعاة تعرض المنتج الصيدلاني للرطوبة خلال عملية الإنتاج بأكملها.في التخزين والتخزين ، يجب تقليل الانحرافات عن ظروف درجة الحرارة والرطوبة المرغوبة والتحكم فيها وتوثيقها.

لسوء الحظ ، فإن الرحلات الاستكشافية في درجة الحرارة والرطوبة أمر لا مفر منه تقريبًا ، ولكن التحكم الآلي في أنظمة التدفئة والتهوية وتكييف الهواء والتحكم في الرطوبة سيحسن الاستجابة والتعافي ، ويمكن أيضًا توفير بيانات تاريخية واتجاهات لتتبع هذه الرحلات.

على الرغم من أن الانحرافات الطفيفة قد لا يكون لها تأثير كبير ، فمن المهم مراعاة تأثيرات الانحرافات في درجة الحرارة أو الرطوبة على كل عنصر يتم الاحتفاظ به في المخزن.قد تكون هذه مهمة شاقة ، لأنه ليس من غير المعتاد أن تحتوي المستودعات على مئات أو حتى الآلاف من عناصر المخزون المختلفة.

كما يجدر النظر في إضافة عناصر جديدة في المستقبل ، الأمر الذي سيتطلب شكلاً من أشكال التقييم.لذلك ، من المحتمل أن يصبح تقييم الأثر مهمة ضخمة.

من الأسهل ضمان التحكم في درجة الحرارة والرطوبة ضمن حدود محددة (على سبيل المثال ، 72 درجة فهرنهايت / 22 درجة مئوية عند 50٪ رطوبة نسبية) مدعومة بسجلات تم إنشاؤها تلقائيًا.ضع في اعتبارك أن استراتيجيات مناولة الهواء المختلفة قد تكون ضرورية بناءً على الموقع والبيئة المحلية لكل منشأة تخزين.

القياسات النفسية والتحكم في الرطوبة
توجد طرق مختلفة للتحكم في الرطوبة ، أو الأصح لمحاولة التحكم في الرطوبة.

طريقة واحدة هي استخدام الهواء الخارجي للتهوية.بهذه الطريقة ، يجب أن يحتوي هواء التهوية على محتوى رطوبة أقل من الهواء داخل المبنى ليكون فعالاً ، وبالتالي يكون تحت رحمة الطقس المتغير والظروف الموسمية.

وبالتالي ، بالنسبة للجزء الأكبر ، يجب أن نتجاهل استخدام الهواء الخارجي غير المعالج بسبب تنوعه.بدلاً من ذلك ، دعنا نراجع طرقًا أكثر فاعلية لمعالجة الهواء الداخل أو داخل المبنى بالفعل.تشمل هذه الطرق:

• التدفئة - سيخفض هذا التطبيق الرطوبة النسبية ، لكن الرطوبة المطلقة تظل دون تغيير.لا يزال هناك نفس كتلة بخار الماء ونقطة الندى لم تتغير.قد تكون هذه إستراتيجية معقولة للتحكم في الرطوبة لتدفئة المنطقة من أجل الراحة ، ولكن من حيث الطاقة يمكن أن تكون باهظة الثمن نسبيًا.
• التبريد - يعد استخدام ملفات التبريد لتقليل درجة حرارة الهواء أقل من نقطة الندى أكثر شيوعًا.ستعمل هذه الطريقة على خفض نسبة الرطوبة النسبية بعد إعادة تسخين الهواء البارد ، كما تقلل الرطوبة المطلقة.ومع ذلك ، تنخفض الكفاءة بشكل كبير حيث تنخفض درجات حرارة الهواء عن 50 درجة فهرنهايت (10 درجات مئوية).بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يصبح التكثيف الحتمي الذي يتشكل على ملفات التبريد مشكلة صيانة إذا كانت عرضة للتآكل.أخيرًا ، تعتبر الظروف الرطبة أرضًا خصبة لتكاثر البكتيريا والعفن ، والتي لا تكون مرغوبة في أي مكان بالقرب من الإنتاج الصيدلاني.
• إزالة الرطوبة بالمجفف (DH) - تقلل هذه الطريقة كلا من الرطوبة النسبية والمطلقة ، كما تقلل نقطة الندى ، في حين أنها ليست حساسة لدرجة الحرارة ، مع نطاق تشغيل يتراوح بين 100 درجة فهرنهايت إلى -40 درجة فهرنهايت (40 درجة مئوية إلى -40 درجة مئوية) .يسمح النظام بتدفقات هواء أقل مقارنة بالطرق الأخرى لمعالجة الهواء ، مما يؤدي إلى توفير الطاقة.هذا الشكل من التحكم الدقيق في الرطوبة أيضًا مرن جدًا لمصادر طاقة متعددة (مثل الغاز والبخار و LPHW وما إلى ذلك) ، لذلك يمكن استخدام المرافق المتاحة والحرارة المهدرة.بالإضافة إلى ذلك ، فإن النظام يجف ، مما يقلل من إمكانية نمو الميكروبات والصيانة الناتجة عن الظروف الرطبة ، ويمكن أن يترجم أيضًا إلى عمر أطول للمعدات.علاوة على ذلك ، يمكن أن يجف هذا الشكل من التحكم في الرطوبة إلى -94 درجة فهرنهايت (-70 درجة مئوية) نقطة الندى ، والتي قد تكون مطلوبة لواجهات برمجة التطبيقات الحساسة.

استنتاج
بمجرد تحديد نطاق RH مستهدف للمنشأة ، يجب الحفاظ على نقاط التحديد هذه من أجل الجودة والاتساق في الإنتاج.سيضمن تنفيذ إستراتيجية فعالة للتحكم في الرطوبة في إنتاج الأدوية وتخزينها الامتثال لممارسات التصنيع الجيدة على مدار العام وتعزيز سلامة المنتج.

نبذة عن الكاتب
مارتن جينتي هو مدير الصناعة الصيدلانية العالمية في Munters ، وهي شركة تقدم حلول معالجة الهواء للتحكم في الرطوبة والمناخ.لديه أكثر من 20 عامًا من الخبرة في تنفيذ مشاريع الأتمتة والتكييف على المستويين الوطني والدولي.