تقنيات تصنيع الأفلام الذائبة شفهيًا

يتم تصنيع الأفلام المذابة عن طريق الفم بطرق مختلفة مثل صب المذيبات ، والبثق بالذوبان الساخن ، والصب شبه الصلب ، والبثق بالتشتت الصلب ، والدرفلة.يناقش المؤلفون هذه الأساليب والمعايير المختلفة التي يتم من خلالها تقييم تذويب الأفلام.

02 يناير 2011

بواسطة محرري التكنولوجيا الصيدلانية

التكنولوجيا الصيدلانية

المجلد 35 ، العدد 1

توفر الأغشية الرقيقة الفموية أو الأفلام المذابة عن طريق الفم (ODFs) إطلاقًا سريعًا لمكون صيدلاني نشط (API) عند وضعها على اللسان.توفر ODFs بديلاً للأقراص المتحللة عن طريق الفم.توضع هذه الجرعات على لسان المريض أو أي نسيج مخاطي للفم.عندما يبلل اللعاب ، يرطب الفيلم بسرعة ويلتصق بموقع التطبيق.يتفكك ويذوب بسرعة لإطلاق الدواء لامتصاص الغشاء المخاطي أو ، مع التعديلات ، يسمح بامتصاص الجهاز الهضمي عن طريق الفم بخصائص سريعة الذوبان.تم إطلاق هذه الأفلام في البداية كمنتجات منعشة للفم تحتوي على مكونات مثل المنثول والثيمول.تتوفر هذه الأفلام كمنتجات منعشة للأنفاس من Johnson & Johnson (New Brunswick، NJ) و Wrigley (Chicago) في الولايات المتحدة وأوروبا و Boots (Nottingham) في المملكة المتحدة.تنتج شركة Zengen (Woodland Hills ، CA) شريط تخفيف الكلوراسبت في الولايات المتحدة لتوصيل البنزوكائين ، وهو مخدر موضعي لعلاج التهاب الحلق.

تحتوي ODFs على بوليمرات مكونة للأفلام مثل هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز (HPMC) ، هيدروكسي بروبيل السليلوز (HPC) ، بولولان ، كاربوكسي ميثيل السليلوز (CMC) ، البكتين ، النشا ، أسيتات البولي فينيل (PVA) ، وألجينات الصوديوم.المكونات الإضافية التي تم دمجها تشمل الملدنات ، وعوامل التحلية والنكهة ، وعوامل التلوين ، وعوامل تحفيز اللعاب ، وعوامل التكثيف.الاستخدامات المناسبة للأغشية سريعة الذوبان هي التوصيل عبر الجلد لاستبدال النيكوتين ، وكأدوية مضادة للقرحة ومضادات الهيستامين.الأدوية المضادة للذهان واضطراب النوم هي أيضًا مرشحة محتملة لمنتجات الوصفات الطبية (1-4).تشمل مزايا ODFs إمكانية النقل المحسنة ، وسهولة الإدارة ، والجرعات الدقيقة ، والفعالية من حيث التكلفة ، وتحسين امتثال المريض.

تصنيع ODFs

يمكن استخدام واحدة أو مجموعة من العمليات التالية في تصنيع ODFs: صب المذيبات ، والصب شبه الصلب ، والبثق بالذوبان الساخن (HME) ، والبثق بالتشتت الصلب ، والدرفلة (1 ، 4).أكثر الطرق شيوعًا لتصنيع الأفلام هي الصب بالمذيبات و HME.

طريقة صب المذيبات.يُفضل أن تتم صياغة ODF باستخدام طريقة الصب بالمذيب ، حيث يتم إذابة المكونات القابلة للذوبان في الماء لتكوين محلول لزج واضح.يتم إذابة API والعوامل الأخرى بكميات أصغر في المحلول ، ويتم دمجها مع الدواء السائب.يضاف هذا الخليط إلى المحلول المائي اللزج.تتم إزالة الهواء المحاصر بالفراغ.نزع الهواء ضروري للحصول على خاصية وسمك فيلم موحد.يتم صب المحلول الناتج على شكل فيلم ، ويُترك ليجف ، ويقطع إلى قطع بالحجم المطلوب.تلعب خصائص API دورًا مهمًا في اختيار المذيب المناسب.يجب مراعاة الخصائص الفيزيائية والكيميائية لواجهة برمجة التطبيقات.تتضمن هذه الخصائص توافق API مع سواغات تشكيل الفيلم الأخرى ، والتوافق مع المذيبات ، والطبيعة متعددة الأشكال لواجهة برمجة التطبيقات المختارة ، وحساسية درجة الحرارة.يتطلب تصنيع وتعبئة ODFs احتياطات خاصة للسيطرة على تأثير الرطوبة.يشير الشكل 1 إلى العوامل الحاسمة التي ينطوي عليها تصنيع ODF باستخدام طريقة صب المذيبات.يتأثر استقرار الفيلم وخصائصه الميكانيكية بشكل كبير بوجود الرطوبة.عامل آخر يتطلب رقابة صارمة هو درجة الحرارة.شروط درجة الحرارة التي يتم التحكم فيها مطلوبة للحفاظ على لزوجة المحلول وحساسية درجة الحرارة لـ API (4).

هناك حاجة لأنواع معينة من المعدات مثل البكرات لصب المحلول على قاعدة خاملة.يحدد الخلوص بين الأسطوانة والركيزة السماكة المطلوبة للفيلم.الخطوة الأخيرة ، تجفيف الفيلم ، تزيل المذيب وتساعد في الحصول على المنتج النهائي.عادة ، يتم استخدام الألواح الزجاجية أو البلاستيكية أو التفلون كقاعدة خاملة لصب الفيلم.عندما يتم نقل تكنولوجيا التصنيع من نطاق المختبر إلى نطاق الإنتاج ، يمكن مواجهة العديد من المشاكل.يمكن أن تشمل هذه المشاكل صب الفيلم ، والحصول على سمك موحد للفيلم ، والتجفيف المناسب للعينة.يلزم اختيار النوع المناسب من المجفف في الخطوة الأخيرة من التجفيف.

بمجرد أن يتم تجفيف الأغشية ، يتم القطع ، والتجريد ، والتعبئة والتغليف.يمكن قص الحجم والأشكال المناسبة للأفلام.الأحجام الشائعة للأفلام هي 3 × 2 سم 2 و 2 × 2 سم 2.يعتبر اختيار حاوية التعبئة معلمة مهمة بنفس القدر بالنسبة لـ ODF.يجب أن توفر حاوية التغليف قوة ميكانيكية كافية لحماية الفيلم أثناء الشحن ومن العوامل الخارجية مثل درجة الحرارة والرطوبة.اعتمادًا على خصائص الفيلم ، يمكن اختيار حاويات أحادية الوحدة وموزعات متعددة الوحدات.يتم فحص الأغشية المعبأة قبل تعبئتها في حاوية تغليف ثانوية (4).

قذف بالذوبان الساخن.يستخدم HME بشكل شائع لإعداد الحبيبات ، وأقراص الإطلاق المستمر ، وأنظمة توصيل الأدوية عبر الجلد والأدوية عبر الغشاء المخاطي (5).اكتسبت عملية HME مؤخرًا شعبية في صناعة الأدوية.استنادًا إلى المعرفة المستمدة من صناعة البلاستيك ، يمكن للقائمين بالتركيب بثق مجموعات من الأدوية والبوليمرات والملدنات إلى أشكال نهائية مختلفة لتحقيق ملفات تعريف إطلاق الدواء المطلوبة (5).تتضمن معالجة الأفلام بهذه التقنية تشكيل بوليمر في فيلم عبر عملية التسخين بدلاً من طريقة صب المذيبات التقليدية (4).

تشمل مزايا HME لتشكيل الفيلم ما يلي:

· لا حاجة لاستخدام مذيب أو ماء

خطوات معالجة أقل

· قد لا تكون خصائص قابلية الانضغاط الخاصة بواجهة برمجة التطبيقات ذات أهمية

· آلية تشتت جيدة للأدوية ضعيفة الذوبان

· تشتت أكثر اتساقًا للجسيمات الدقيقة بسبب الخلط الشديد والتحريك

· طاقة أقل مقارنة بطرق القص العالي

· الحد الأدنى من نفايات المنتج

· إمكانية التوسع

· تحكم جيد في معاملات التشغيل.

في عملية HME ، يتم خلط API والسواغات الأخرى في حالة جافة ، وتبدأ عملية التسخين ، ويتم بثق الكتلة المنصهرة من آلة البثق المصهور على الساخن.ميزة هذه العملية هي القضاء التام على المذيب.يُسمح للأفلام بالتبريد ويتم قصها بالحجم المطلوب.درجة الحرارة العالية المستخدمة في العملية تجعلها مناسبة للأدوية المقاومة للحرارة.لا يمكن استخدام الأدوية الحساسة لدرجة الحرارة في هذه العملية.

يقارن الجدول الأول صب المذيبات و HME لتصنيع ODFs.صب المذيبات هي عملية مائية مناسبة للأدوية الحرارية والعقاقير المقاومة للحرارة مقارنةً بـ HME ، وهو لا مائي ويتطلب عقاقير قابلة للحرارة.ريبكا وآخروندرس تأثير ماليات الكلورفينيرامين (CPM) على أفلام HPC الموضعية بواسطة HME (5).تم الإبلاغ عن أن CPM تعمل كملدنات فعالة ، وبالتالي زيادة نسبة الاستطالة وتقليل قوة الشد بطريقة تعتمد على التركيز.تعمل CPM أيضًا كمساعد معالجة في بثق أفلام الذوبان الساخن من خلال السماح بمعالجة الفيلم في درجات حرارة منخفضة (6).

تم إجراء تقييم لـ HME والخصائص اللاصقة الحيوية في الجسم الحي لأفلام HPC التي تحتوي على سبعة إضافات بوليمر على بشرة الأشخاص البشريين (7).تم تحضير أفلام HPC المحتوية على مواد مضافة مع الملدنات وبدونها بواسطة HME.أدى دمج كربومير (Carbopol 971P NF و Lubrizol و Cleveland و OH) و polycarbophil في أفلام HPC إلى زيادة الالتصاق الحيوي بشكل ملحوظ.تم إجراء العديد من الدراسات باستخدام HME لإعداد المشتتات الصلبة.تم الإبلاغ عن أن البثق الذائب للمكونات القابلة للامتزاج أدى إلى تكوين محلول صلب غير متبلور ، في حين أدى قذف مكون غير قابل للامتزاج إلى تشتيت الدواء غير المتبلور في سواغ بلوري (8).كانت العملية مفيدة في تحضير المشتتات الصلبة في خطوة واحدة.يتكون الطارد من جزأين متميزين.يتكون الجزء الأول من نظام ناقل ينقل المواد ويضفي درجة من الخلط التوزيعي.الجزء الثاني ، نظام الصبغ ، يشكل المواد بالشكل المطلوب.يُملأ مزيج ناقل الدواء في القادوس ويتم نقله وخلطه وصهره بواسطة جهاز البثق.يشكل القالب المصهور بالشكل المطلوب مثل الحبيبات أو الكريات أو الأغشية أو المسحوق ، والتي يمكن معالجتها بشكل أكبر إلى أقراص أو كبسولات تقليدية.يجب التخلص تمامًا من الأكسجين والرطوبة للمواد المعرضة للأكسدة والتحلل المائي (9).

صب شبه صلبة.في طريقة الصب شبه الصلب ، يتم تحضير محلول من البوليمر المكون للفيلم والذوبان في الماء.يضاف المحلول الناتج إلى محلول بوليمر غير قابل للذوبان في الحمض (على سبيل المثال ، أسيتات السليلوز فثالات وأسيتات السليلوز الزبدات) ، والذي تم تحضيره مسبقًا في الأمونيوم أو هيدروكسيد الصوديوم.يتم إضافة الكمية المناسبة من الملدنات للحصول على كتلة هلام.يتم صب كتلة الهلام المحضرة في أفلام أو شرائط باستخدام مصدر حرارة متحكم فيه.يتم التحكم في سمك الفيلم بين 0.015 - 0.05 بوصة (9).

البثق ذو التشتت الصلب.يشير مصطلح التشتت الصلب إلى تشتت واحد أو أكثر من واجهات برمجة التطبيقات في مادة حاملة خاملة في حالة صلبة في وجود بوليمرات غير متبلورة للماء باستخدام طرق مثل HME.في البثق ذو التشتت الصلب ، يتم بثق المكونات غير القابلة للامتزاج بالدواء ، ويتم تحضير المشتتات الصلبة.تتشكل المشتتات الصلبة في أفلام عن طريق القوالب.يذوب الدواء في مذيب سائل مناسب.يتم دمج هذا المحلول في صهر البوليولات مثل البولي إيثيلين جلايكول ، الذي يتم الحصول عليه تحت 70 درجة مئوية ، دون إزالة المذيب السائل.قد لا يكون المذيب أو العقار المذاب المختار قابلاً للامتزاج مع ذوبان البولي إيثيلين جلايكول.قد يتأثر الشكل متعدد الأشكال للدواء المترسب في المشتت الصلب بالمذيب السائل المستخدم (9 ، 10).

طريقة المتداول.في طريقة الدرفلة ، يتم لف محلول أو معلق يحتوي على الدواء على ناقل.يتكون المذيب بشكل أساسي من الماء وخليط من الماء والكحول.يتم تجفيف الفيلم على البكرات وتقطيعه إلى الحجم والأشكال المرغوبة.يُصنع الفيلم عن طريق تحضير مزيج مسبق وإضافة API ، ثم يتم تشكيل الفيلم لاحقًا (11).تتم إضافة الخلط المسبق أو الدُفعة الرئيسية التي تحتوي على البوليمر المكون للفيلم والمذيب القطبي والسواغات الأخرى ، باستثناء API ، إلى خزان تغذية الدُفعة الرئيسية.يتم التحكم في كمية محددة مسبقًا من الدُفعة الرئيسية وتغذيتها من خلال مضخة قياس وصمام تحكم إلى الخلاطات.يتم إضافة الكمية المطلوبة من الدواء إلى الخلاط المطلوب من خلال فتحة.بعد مزج API مع الدفعة الرئيسية لتوفير مصفوفة موحدة ، يتم تغذية المصفوفة إلى المقلاة باستخدام مضخات القياس.يتم التحكم في سماكة الفيلم باستخدام بكرة قياس.يتم تشكيل الفيلم أخيرًا على الركيزة ويتم نقله عبر بكرة الدعم.يتم تجفيف الفيلم الرطب باستخدام تجفيف سفلي متحكم فيه ، ويفضل في حالة عدم وجود تيارات هواء خارجية أو حرارة على سطح الفيلم.

تقييم ODF

يتم تقييم ODF من خلال معايير مختلفة مثل السماكة ، والخصائص الميكانيكية للفيلم ، والقدرة على التحمل ، والمقايسة / محتوى الدواء وكذلك من خلال دراسات التفكك في المختبر ، والانحلال في المختبر ، والتشكل السطحي ، والذوق (12 ، 13 ).

سماكة.يمكن قياس سمك الشريط بواسطة ميكرومتر في مواقع مختلفة.هذا القياس ضروري للتأكد من التوحيد في سماكة الفيلم لأن هذه السماكة مرتبطة مباشرة بدقة الجرعة في الشريط.

الخواص الميكانيكية للفيلم.الخصائص الميكانيكية هي مقاومة الشد ، نسبة الاستطالة ، ومعامل المرونة.

قوة الشد.قوة الشد هي أقصى ضغط يتم تطبيقه على النقطة التي تنكسر عندها عينة الشريط.يتم حسابه من خلال الحمل المطبق عند التمزق مقسومًا على مساحة المقطع العرضي للشريط كما هو موضح في المعادلة أدناه:

نسبة الاستطالة.عندما يتم تطبيق الضغط ، تتمدد عينة الفيلم ، ويشار إلى هذا الإجهاد باسم الإجهاد.السلالة هي في الأساس تشوه الفيلم مقسومًا على البعد الأصلي للعينة.كلما زاد محتوى الملدنات ، لوحظ استطالة الفيلم.

المقاومة المسيل للدموع.تعتبر مقاومة الغشاء البلاستيكي المسيل للدموع وظيفة معقدة لمقاومته النهائية للتمزق.يتم استخدام معدل تحميل منخفض جدًا يبلغ 51 مم / دقيقة.إنه مصمم لقياس القوة لبدء التمزق.يتم تسجيل أقصى ضغط أو قوة (توجد عادة بالقرب من بداية التمزق) المطلوبة لتمزيق العينة على أنها مقاومة التمزق في النيوتن.

معامل يونج أو معامل المرونة.معامل يونج أو معامل المرونة هو مقياس صلابة الفيلم.يتم تمثيله كنسبة من الإجهاد المطبق مقسومًا على الإجهاد في منطقة التشوه المرن:

تُظهر الشرائط الصلبة والهشة قوة شد عالية ومعامل يونغ مع نسبة استطالة أقل.

طي التحمل.يتم تحديد القدرة على التحمل عن طريق الطي المتكرر للفيلم في نفس المكان حتى ينكسر الفيلم.يتم حساب عدد المرات التي يتم فيها طي الفيلم دون كسر كقيمة التحمل القابلة للطي.

المقايسة / محتوى المخدرات.يتم تحديد محتوى الفحص / الدواء بأي طريقة فحص معيارية موصوفة لواجهة برمجة التطبيقات الخاصة في أي من دستور الأدوية المعياري.

التفكك في المختبر.يعطي وقت التفكك إشارة إلى خصائص التفكك وخصائص انحلال الفيلم.في هذه الدراسة ، تم وضع الفيلم ، وفقًا للأبعاد المطلوبة لتوصيل الجرعة ، على شبكة سلكية من الفولاذ المقاوم للصدأ تحتوي على 10 مل من الماء المقطر.تمت الإشارة إلى الوقت اللازم لكسر الفيلم على أنه وقت تفكك في المختبر.

حل في المختبر.يمكن إجراء دراسات الذوبان في المختبر باستخدام التعديلات على السلة القياسية أو جهاز المجداف الموصوف في أي من دستور الأدوية لأن جهاز المجداف التقليدي قد يؤدي إلى تعويم الغشاء.سيتم اختيار وسيط الذوبان وفقًا لظروف الحوض وأعلى جرعة من API.

مورفولوجيا السطح.يتم إجراء دراسة التشكل السطحي لـ ODF باستخدام طريقة المسح المجهري للبيئة.يشير توحيد الفيلم وغياب المسام والتصدعات إلى الجودة الجيدة لـ ODF.

تقييم الطعم.يمكن إجراء دراسة تقييم الذوق باستخدام مجموعة من المتطوعين من البشر.يجب أن يمتلك ODF الحلاوة والنكهة المرغوبة المقبولة للمريض.لهذا الغرض ، يتم استخدام طرق المختبر باستخدام مستشعرات التذوق ، وجهاز مصمم خصيصًا ، وإطلاق الدواء بواسطة طرق دستور الأدوية المعدلة.كما تم الإبلاغ عن التجارب التي تستخدم قياسات اللسان الإلكترونية للتمييز بين مستويات الحلاوة في صياغة إخفاء التذوق.

المتطلبات السريرية والتنظيمية

للإشارة إلى التكافؤ الحيوي لمنتج ما مع الدواء الفموي الموجود ، يلزم تطبيق دواء جديد مختصر.تؤخذ في الاعتبار دراسات الذوبان في المختبر والمعادلة العلاجية.يمكن تقييم التكافؤ الحيوي المقارن بين قرص التفكك الفموي و ODF.إذا أظهر ODF مظهرًا حركيًا دوائيًا مستهدفًا مختلفًا مقارنةً بالمنتج المسوق حاليًا ، فإن ODF يعتبر شكل جرعات جديد.للحصول على شكل جرعات جديد ، يلزم إجراء دراسة سريرية جديدة.تقدم دراسة سريرية جديدة ميزة ثلاث سنوات من التسويق الحصري للمنتج.دراسات السمية قبل السريرية ليست مطلوبة إذا كان الجزيء هو نفسه المنتج المعتمد.يجب إثبات ميزات السلامة والتحمل والفعالية في مثل هذه التجارب.يتم إجراء اختبار تهيج الغشاء المخاطي للفم في كل من النماذج الحيوانية والبشر.كيس خد الهامستر هو النموذج الأنسب للتنبؤ بمعايير التهيج قبل الاختبار على البشر (12).

استنتاج

ODFs هي شكل جرعات بديل محتمل للأقراص المتحللة عن طريق الفم.توفر هذه الأفلام فوائد الشعور اللطيف بالفم والتفكك السريع في الفم.يعتبر صب المذيبات ، والبثق بالذوبان الساخن ، والصب شبه الصلب ، والبثق بالتشتت الصلب ، والدرفلة من طرق التصنيع المهمة لإنتاج هذه الأغشية.

رينوكا ميشرا * أستاذ مساعد ، وأفاني أمين أستاذ في قسم الصيدلانيات والتكنولوجيا الصيدلانية ، معهد الصيدلة ، جامعة نيرما ، أحمد أباد ، غوجارات ، الهند ، طريق ساركيج-جانديناغار السريع ، أحمد أباد ، غوجارات ، الهند ، renukasharma81 @ rediffmail.com

*الذين ينبغي معالجة جميع المراسلات.

مراجع

1. S. Borsadia ، D. O'Halloran ، و JL Osborne ، Drug Del. Tech.3 (3) ، 63-66 (2003).

2. T. Ghosh و W.(تايلور وفرانسيس ، فلوريدا ، مطبعة سي آر سي ، 2005) ، الصفحات 1-34.

3. PV Arnum ، "الاستعانة بمصادر خارجية لتصنيع الجرعات الصلبة" ، فارم.تكنول.30 (6) ، 44-52 (2006).

4. ر. ميشرا وأ. أمين ، فارم.تكنول.يورو.19 (10) ، 35-39 (2007).

5. إم ريبكا وآخرون ، "بثق الذوبان الساخن ،" في موسوعة التكنولوجيا الصيدلانية ، ج. سواربريك وجي بويلان ، محرران.(مارسيل ديكر ، نيويورك ، المجلد 2 ، الطبعة الثانية ، 2002) ، ص 1488-1504.

6. ماجستير ريبكا وجي دبليو ماكجينيتي ، فارم.ديف.تكنول.6 (3) ، 297-304 (2001).

7. إم ريبكا وجي دبليو ماكجينيتي ، ياء ، الإصدار المحكوم 76 (3) ، 341–351 (2001).

8. J. Breitenbach، Eur.J. فارم.بيوفارم.54 (2) ، 107-117 (2002).

9. أريا وآخرون ، كثافة العمليات.J. كيم.تقنية.البحث 2 (1) ، 578-583 (2010).

10. Gole et al.، "Pharmaceutical and Other Dosage Forms،" US Patent 5648093، Jul. 1997.

11. RK Yang et al. ، "فيلم رقيق مع عدم تجانس موحد غير ذاتي التجميع وأنظمة توصيل الأدوية مصنوعة منه" ، طلب براءات الاختراع الأمريكية 20080226695.

12. ر. ميشرا وأ. أمين ، فارم.تكنول.33 (2) ، 48-56 (2009).

13. RP Dixit ، SP Puthli ، J. الإصدار المراقب 139 (2) ، 94-107 (2009).